思路整理 [复制链接]

zhangheng1020
UID: 2130513

长老一袋

Rank: 8 Rank: 8

声望: 157
寄托币: 11554
注册时间: 2005-8-20
精华: 7
帖子: 120

发表于 2009-8-10 00:32:45 |显示全部楼层

本帖最后由 zhangheng1020 于 2009-8-15 07:06 编辑

1

2005年德克萨斯州大学Galveston医学分校的研究人员则认为HAV HCV这两种无关的肝脏病毒具有一个重要的相同点，就是避开免疫系统破坏的伎俩相同。两种病毒都通过攻击同一个蛋白来避过免疫攻击，而这个蛋白是引发抗病毒应答一个分子信号链中的关键连接点

研究人员解释说，细胞中有大约30000种蛋白质，但是这两种几乎完全不同的病毒却选择攻击同一个蛋白质。研究人员将这项研究的结果刊登在《美国国家科学院院刊》（PNAS）的在线版上。他们确定这种蛋白质叫做MAVS，是一种线粒体抗病毒信号蛋白，对肝脏中任何病毒的存活至关重要。

MAVS蛋白质将少部分伸出线粒体外，当特化的受体分子检测到细胞中的病毒时，它们会停泊在MAVS蛋白上，引发一系列信号，最终导致β干扰素的产生。

今年有研究显示，丙肝能够产生一种叫做NS3/4A的蛋白质，这种蛋白能够切割MAVS，进而干扰免疫信号并可能为病毒提供在肝脏中存活更长时间所需的保护。现在，Lemon和他的研究组证实了甲肝也可以利用另外一种叫做3ABC的蛋白质做同样的事情。

2

美国免疫学家Janeway提出了模式识别理论，将天然免疫针对主要靶分子信号称作病原相关的分子模式（Pathogen- associatedmolecular pattern,PAMP）；相对应的识别受体称为模式识别受体（pattern recognitionreceptor,PRR）[Ruslan Medzhitov,Charles Janeway Jr.Innate immunerecognition:mechanisms and pathways.ImmunologicalReviews,2000,173:89-97]。TLR信号传导通路

TLR4 广泛表达在各种淋巴细胞表面，其中既包括非特异性免疫细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞，又包括介导特异性免疫反应的Ｔ淋巴细胞和Ｂ淋巴细胞。它识别的配体既有细菌表面成分，又有病毒和真菌的胞壁结构。深入研究TLR4相关的配体识别、信号传导、免疫因子活化等各个环节为进一步认识免疫系统的结构与功能提供了新视角，并为研究疾病发生机制、宿主对疾病的易感性等问题提出了新的启迪；如OzlemEquils[8]等人晚近报道了有关细菌LPS通过 TLR4途径活化HIV的研究，为探讨AIDS的病变机制提供了新的理论依据。

7年前，著名的理论免疫学家Matzinger提出了免疫识别的危险模式理论，认为诱发机体免疫应答的关键因素是机体细胞受损后产生危险信号。因而不论是自体因素发生改变，还是外界因素产生影响，只要出现供机体识别危险信号就可以诱发效应细胞的活化。机体在进化过程中产生了诸多机制以识别危险信号，如巨噬细胞经TLR受体介导识别PAMPs及某些改变的自身成分；T细胞经MHC方式识别抗原；Ｂ细胞释放抗体中和抗原等。综上所述，TLR作为连接天然免疫与特异性免疫的关键环节发挥着极为重要的作用。因此，重新把目光投向TLR及天然免疫，必然会对免疫学的认识与发展产生深远的影响，甚至为新型疫苗和免疫调节剂的研发均可提供新的重要理论依据。

3  线粒体在凋亡中的作用

凋亡有三种途径，死亡受体、线粒体、内质网凋亡途径，另外DNA损伤也可以引起凋亡。但是这三种途径最后都与线粒体有关，都会检测到与线粒体有关的现象。,病毒引起的细胞凋亡这个思路可以用到肿瘤上面.病毒感染细胞,引起凋亡或者异常增生，关键在于线粒体

http://www.cancer-therapy.org/CT5B/HTML/40._Boulikas,_351-376.html

4

The ubiquitin ligase RNF5 regulates antiviral responses by mediatingdegradation of the adaptor protein MITA2008年9月，舒红兵研究组用表达克隆的方法发现了一个与VISA相互作用、共同定位于线粒体外膜并在病毒感染诱导I型干扰素的信号传导过程中具有关键作用的新接头蛋白MITA，定位于线粒体的E3泛素连接酶RNF5通过泛素化修饰MITA并引起其降解而负调控病毒感染诱导的I型干扰素表达。机体对病毒等的免疫反应如果不被适当的控制，就会引起免疫损伤和疾病。舒红兵研究组的这项最新研究成果为了解抗病毒天然免疫的精细调控机制提供了新线索。

Viral infection activates transcription factors NF-B and IRF3, whichcollaborate to induce type I interferons (IFNs) and elicit innateantiviral response. MITA (also known as STING) has recently beenidentified as an adaptor that links virus-sensing receptors to IRF3activation. Here, we showed that the E3 ubiquitin ligase RNF5interacted with MITA in a viral-infection-dependent manner.Overexpression of RNF5 inhibited virus-triggered IRF3 activation, IFNB1expression, and cellular antiviral response, whereas knockdown of RNF5had opposite effects. RNF5 targeted MITA at Lys150 for ubiquitinationand degradation after viral infection. Both MITA and RNF5 were locatedat the mitochondria and endoplasmic reticulum (ER) and viral infectioncaused their redistribution to the ER and mitochondria, respectively.We further found that virus-induced ubiquitination and degradation ofMITA by RNF5 occurred at the mitochondria. These findings suggest thatRNF5 negatively regulates virus-triggered signaling by targeting MITAfor ubiquitination and degradation at the mitochondria.at Immunol. 2008 May;9(5):542-50. Epub 2008 Apr 6. Links

Phosphatase SHP-1 promotes TLR- and RIG-I-activated production of type I interferon by inhibiting the kinase IRAK1.磷酸酶SHP1基因缺陷的小鼠可产生大量的炎症性细胞因子并伴随炎症性自身免疫疾病如关节炎的发生。有趣的是，偶然发现该基因缺陷小鼠在病原体组分刺激和病毒感染的情况下难以产生干扰素，提示免疫系统存在着分别调控干扰素和炎症性细胞因子产生的途径和机制。该实验室围绕这一科学现象开展了深入研究，除证明了SHP1分子通过抑制蛋白激酶和核因子信号转导通路而控制炎症性细胞因子分泌外，发现了SHP1分子能够直接结合激酶分子IRAK1的激酶功能域而抑制 IRAK1的活化，从而解除了IRAK1对于免疫细胞分泌干扰素信号通路的抑制作用，使巨噬细胞和树突状细胞在识别病原体后分泌干扰素增加，表明SHP1 分子在抑制炎性细胞因子产生的同时可以促进干扰素的分泌，从而有利于机体清除病原体的同时又可抑制炎症性自身免疫疾病的发生。

5  Inhibition of RIG-I and MDA5-dependent antiviral response by gC1qRat mitochondria. PNAS January 21, 2009, doi: 10.1073/pnas.0811029106

RIG-I是近年来发现的抗病毒基因，该基因产物可以作为RNA病毒的胞内受体，激活抗病毒的信号通路，诱导β-干扰素的表达。顾军老师实验室的研究发现，病毒的双链RNA可以结合宿主细胞的gC1qR  (补体蛋白C1q 的受体)。这种结合引起gC1qR向线粒体的转位，转位的gC1qR与线粒体定位蛋白MAVS结合。MAVS是RIG-I下游的接头蛋白，传递RIG-I 的抗病毒信号。gC1qR与MAVS的结合，阻断了RIG-I的信号通路，从而抑制β-干扰素的诱导表达，抑制了细胞的抗病毒作用。这一研究不仅完整揭示了gC1qR新的作用机制，同时也是第一次揭示了病毒利用宿主的内源蛋白逃逸机体免疫的另一种策略.gC1qR is one of the C1q receptors implicated inthe regulation of innate and adaptive immunity. We found that gC1qRinhibits RIG-I and MDA5-dependent antiviral signaling. Double strandedRNA and virus trigger the translocation of gC1qR to the mitochondrialouter membrane leading to the interaction of gC1qR with the RIG-I andMDA5 adaptor, VISA/MAVS/IPS-1/Cardif. The interaction of gC1qR withVISA/MAVS/IPS-1/Cardif at mitochondria results in the disruption ofRIG-I and MDA5 signaling and the promotion of virus replication.Knockdown of endogenous gC1qR enhances RIG-I-dependent antiviralsignaling, and augments the inhibition of virus proliferation.Therefore, gC1qR is a physiological inhibitor of the RIG-I andMDA5-mediated antiviral signaling pathway. These data uncover a newviral mechanism used to negatively control antiviral signaling in hostcells.

reference http://www.dxy.cn/bbs/actions/archive/post/8934902_0.html

Identification and Characterization of MAVS,a Mitochondrial Antiviral Signaling Protein that Activates NF-B and IRF3

http://download.cell.com/pdfs/0092-8674/PIIS0092867405008160.pdf

PNAS评论。 Interfering with interferons: Hepatitis C virus counters innate immunity

0509221102v1.pdf(248.88k)

Toll样受体信号传导机制研究进展

http://journal.shouxi.net/html/qikan/dxxb/czyxyxb/20076213/zs/20080831071724324_308813.html

免疫机制新进展：Toll蛋白样受体的模式识别

http://www.dxy.cn/bbs/actions/archive/post/1317823_1.html

http://www.dxy.cn/bbs/actions/archive/post/11733032_1.html

Among mammals, there are 2277 species of rodents pertaining to 481 genera. Since 1993, 128 newrodent species have been recognised. The rodents therefore compose 42% of recognised mammal species. This number is particularly important if one takes into
account the fact that the order of rodents harbours, and is the reservoir of numerous zoonotic infections. Among the most spectacular are Hantaviroses [14];
病毒的进化
   Abdul-Karim_2009_Chaos,-Solitons-&-Fractals.pdf (455.95 KB)

另一条通路简介
Qi_2007_The-International-Journal-of-Biochemistry-&-Cell-Biology.pdf (467.07 KB)

      rnoult_2009_Seminars-in-Immunology.pdf (895.74 KB)

      下载次数:avirus Infection of Dendritic Cells.pdf (886.07 KB

思路整理 [复制链接]

Golden Apple

美版守护者

Capricorn摩羯座